Het gebied van het eiland is 477.395 km2 en het is 43 km lang en 13 km breed. Het wordt gescheiden van Anatolië door de ongeveer 1,6 km brede Straat van Mycale.
Hoewel grotendeels bergachtig, heeft Samos verschillende relatief grote en vruchtbare vlaktes. Een groot deel van het eiland is bedekt met wijngaarden, waaruit muscat-wijn wordt gemaakt. De belangrijkste steden behalve de hoofdstad, Vathy, in het noordoosten, zijn die van Karlovasi, in het noordwesten, Pythagoreio, in het zuidoosten en Marathokampos in het zuidwesten.